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MELDONIUM: effetti, utilizzi, approfondimenti e trial clinici

1 febbraio 2018 | Approfondimenti regolatori

"Il MELDONIUM PROPIONATO DIIDRATO (Mildronate®, Carvecor®, Vasonat®) è un farmaco ad azione anti-ischemica che agisce regolando il metabolismo energetico abbassando i livelli di L-carnitina."

Effetti e gli utilizzi del preparato galenico

Il MELDONIUM PROPIONATO DIIDRATO (Mildronate®, Carvecor®, Vasonat®) è un farmaco ad azione anti-ischemica sviluppato dalla Latvian Institute of Organic Synthesis per il trattamento di:

  • ischemia cardiaca;
  • angina pectoris;
  • cardiomiopatia ischemica;
  • insufficienza cardiaca cronica.

 

Inoltre ha trovato impiego anche nella terapia dell’insufficienza cerebrovascolare acuta e nel recupero di disordini circolatori cerebrali e trauma cranico.

Altre applicazioni del farmaco sono state:

  • riduzione dalla performance;
  • sovraccarico fisico e psico-emozionale.

 

La ricerca ha esplorato le sue potenzialità nel trattamento di:

  • diabete;
  • patologie neurodegenerative;
  • patologie broncopolmonari. [1-2-3-4]

Il Meldonium agisce regolando il metabolismo energetico abbassando i livelli di L-carnitina.

È stato sviluppato come inibitore della biosintesi di carnitina con lo scopo di prevenire l’accumulo di intermedi citotossici prodotti dalla betaossidiazione degli acidi grassi nei tessuti ischemici e per bloccare questo processo ad alto consumo di ossigeno. [5]

 

Poiché la L-carnitina è coinvolta nel metabolismo degli acidi grassi, il calo dei suoi livelli stimola il metabolismo del glucosio. [2]

È stato inoltre riportato come il farmaco sia in grado di:

  • indurre una transitoria riduzione della pressione arteriosa;
  • modificare alcuni parametri della circolazione cerebrale.

 

Inoltre, in combinazione con la γ-butirrobetaina (analogo strutturale endogeno del MELDONIUM), riduce gli effetti fisiologici degli inibitori della NOS (Nitric oxide synthase). [10]

Si ritiene che quest’ultimo meccanismo sia responsabile degli effetti anti-ischemici del Meldonium: il conseguente aumento del NO a livello endoteliale induce una sensibile vasodilatazione.

Alcuni studi si sono concentrati sulla sua azione nei confronti della regolazione del metabolismo glucidico. È stato dimostrato come 20 giorni di trattamento inducano un aumento della espressione genica e proteica legate al metabolismo del glucosio. [2]

 

Gli effetti del Meldonium evidenziati da trial clinici condotti su gruppi eterogenei di pazienti

 

Disturbi cardiovascolari [2]

Il Meldonium, in virtù della sua zione sulla L-carnitina e sul metabolismo energetico, è stato sviluppato primariamente come farmaco cardioprotettivo poiché esplica i suoi effetti attraverso vari meccanismi molecolari, come visibile nella figura di seguito:

 

Preserva la produzione di ATP ottimizzando il metabolismo energetico in condizioni di ipossia. In vari modelli animali è stato dimostrato come il trattamento con Meldonium riduca le dimensioni dell’infarto tuttavia non modifica i parametri emodinamici né prima né durante l’ischemia-riperfusione. Ciò suggerisce come la sua azione sulle dimensioni dell’infarto non sia legata a un effetto sul carico cardiaco, ma ad una regolazione metabolica.

Studi sperimentali hanno mostrato come il Meldonium possa:

  • ridurre l’ipertrofia ventricolare sinistra;
  • attenuare la pressione atriale destra;
  • aumentare l’adattabilità funzionale cardiaca in seguito ad un aumento del carico.

 

Esperimenti hanno mostrato come il Meldonium attenui significativamente lo sviluppo di aterosclerosi aortica. È stato suggerito come quest’azione possa essere attribuibile alla sua capacità di ridurre i livelli di TMAO (Trimethylamine N-oxide).

 

Sindrome metabolica e diabete [2]

Il Meldonium influisce sull’uptake e sul metabolismo del glucosio e questo lo rende particolarmente interessante per la terapia del diabete e della sindrome metabolica.

Nel modello sperimentale del diabete di tipo 2, la sua somministrazione e la conseguente riduzione di L-carnitina sono accompagnate da una riduzione dose-dipendente del glucosio ematico sia digiuno sia dopo il pasto, senza incremento delle concentrazioni di insulina.

Il Meldonium previene anche la disfunzione endoteliale indotta dal diabete così come la riduzione della sensibilità al dolore. La sua somministrazione per 6 settimane ha migliorato la tolleranza al glucosio, attenuato l’aumento dei livelli di glucosio e di emoglobina glicata negli animali da laboratorio.

Uno studio di confronto con metformina, nel modello sperimentale di obesità e insulino-resistenza, ha mostrato una capacità similare nel ridurre il glucosio ematico e la tendenza a ridurre i livelli ematici di insulina.

Inoltre, la combinazione dei due principi attivi ha evidenziato la capacità di aumentare la sensibilità epatica all’insulina e prevenire l’aumento di peso corporeo.

 

Neurologia

Il Meldonium ha evidenziato potenziali effetti benefici nella regolazione della neuro-infiammazione, neuro-degenerazione e apoptosi nel modello animale.

In uno studio clinico, la somministrazione di Meldonium in pazienti con ictus:

  • ha migliorato il recupero delle funzioni neurologiche;
  • normalizzato i parametri emodinamici cerebrali;
  • aumentato l’efficacia del sistema endogeno di difesa contro gli agenti ossidanti. [11]

 

In un altro studio effettuato su pazienti con encefalopatia discircolatoria (gradi II e III) la sua somministrazione intravenosa ha migliorato il loro stato di salute generale: le persone si mostravano più attive, vivaci, con una funzione motoria migliorata.

Il farmaco ha infine mostrato la capacità di accelerare la regressione delle lesioni cerebrali a seguito di problemi cerebrovascolari, trauma cerebrale o encefalite. [12]

 

Altre applicazioni

Il Meldonium è in grado di migliorare:

  • la prestazione fisica nei pazienti con ridotta efficienza lavorativa e negli atleti, tuttavia dal 2016 è stato inserito dalla WADA nell’elenco sostanze dopanti nello sport; [13-14]
  • le condizioni cliniche dei pazienti con disfunzioni cocleo-vestibolari. [15]

 

Infine, può avere effetti anticonvulsivanti e antipnotici nelle intossicazioni da alcool. [16]

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Chumburidze V, Kikalishvili T, Sulashvili T. Definition of therapeutic effect of mildronate in patients with chronic heart failure. Georgian Med News 2005; 5: 25-29.
  2. Dambrova M, Makrecka-Kuka M, Vilskersts R, Makarova E, Kuka J, Liepinsh E. Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity. Pharmacol Res. 2016 Feb 2.
  3. Dambrova M, Liepinsh E, Kalvinsh I. Mildronate: cardioprotective action through carnitine-lowering effect. Trends Cardiovasc Med. 2002 Aug;12(6):275-9.
  4. Damulin IV, Antonenko LM, Koberskaya NN. The effect of mildronate on movement disorders in dyscirculatory encephalopathy. Ross Med Zhurnal. 2004,N2,5p.
  5. Tsoko M, Beauseigneur F, Gresti J, Niot I, Demarquoy J, Boichot J, Bezard J, Rochette L, Clouet P. Enhancement of activities relative to fatty acid oxidation in the liver of rats depleted of L-carnitine by D-carnitine and a gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor. Biochem Pharmacol. 1995 May 17;49(10):1403-10.
  6. Peng Y, Yang J, Wang Z, Wang J, Liu Y, Luo Z, Wen A. Determination of mildronate by LC-MS/MS and its application to a pharmacokinetic study in healthy Chinese volunteers. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2010 Feb 15;878(5-6):551-6.
  7. Pidpruzhnykov YV, Sabko VE, Iurchenko VV, Zupanets IA. UPLC-MS/MS method for bioequivalence study of oral drugs of meldonium. Biomed Chromatogr. 2012 May;26(5):599-605. doi: 10.1002/bmc.1703.
  8. Liepinsh E, Dambrova M. The unusual pharmacokinetics of meldonium: Implications for doping. Pharmacol Res. 2016 Jun 2;111:100.
  9. Zhao Z, Chen J, Peng W, Wang X, Chen Z, Tang H, Liang Y, Ma Z, Chen J, Chen X, Zhong G, Huang M. Single- and Multiple-dose Pharmacokinetic, Safety and Tolerability Study of Mildronate Injection in Healthy Chinese Subjects Pharmacokinetic of Mildronate Injection. Drug Res (Stuttg). 2016 May;66(5):251-6.
  10. Sjakste N, Kleschyov AL, Boucher JL, Baumane L, Dzintare M, Meirena D, Sjakste J, Sydow K, Münzel T, Kalvinsh I. Endothelium- and nitric oxide-dependent vasorelaxing activities of gamma-butyrobetaine esters: possible link to the antiischemic activities of mildronate. Eur J Pharmacol. 2004 Jul 8;495(1):67-73.
  11. Vinichuk SM, Mohnach VA, Krylova VY, Ilyash TI, Prokopiv MM, Unich PP, Trepet LN. Clinical haemodynamic effects and antioxidant activity of Mildronat preparation in the acute phase of ischemic stroke. Klinicna medicina. 2006,N11(2):pp.85-91.
  12. Vitols A, Voita D, Dzerve V. Mildronate improves carotid baroreceptor reflex function in patients with chronic heart failure. Seminars in Cardiovascular Medicine. 2008,N13(6),pp.1-6.
  13. Kakhabrishvili Z, Chabashvili N, Akhalkatsi V, Skhirtladze T, Chutkerashvili T. Mildronate effect on physical working capacity among highly qualified judokas. Annals of biomedical research and education. 2002 July/September. N2(3), pp. 263-266.
  14. wada-ama.org
  15. Luchikhin LA, Pankova TB, Kadymova MI. Evaluation of mildronate efficacy in treatment of cochleovestibular disorders. Vestn Otorinolaringol. 1991, Mar-Apr;N2:pp.36-40.
  16. Zvejniece L, Svalbe B, Makrecka M, Liepinsh E, Kalvinsh I, Dambrova M. Mildronate exerts acute anticonvulsant and antihypnotic effects. Behav Pharmacol. 2010 Sep;21(5-6):548-55.
  17. Eninya GI, Timofeyeva TN, Egere DA, Mayore IK. Mildronate healthcare effect and indications for its usage in the neuroangiology. Experimental clinical pharmacopoeia. 1991, Zinatne, Riga, Issue 19, pp. 164-171.
  18. Dzerve V; MILSS I Study Group. A dose-dependent improvement in exercise tolerance in patients with stable angina treated with mildronate: a clinical trial “MILSS I”. Medicina (Kaunas). 2011;47(10):544-51. PubMed PMID: 22186118

 

 

AVVERTENZA

Le informazioni contenute nella presente nota informativa sono, allo stato attuale delle nostre conoscenze, accurate e corrette e derivate dalla letteratura scientifica più accreditata.

Tuttavia, sono divulgate senza alcuna garanzia riguardo a possibili errori contenuti nella letteratura di provenienza. In particolare non si assumono responsabilità per ciò che attiene alla loro applicazione, per eventuali applicazioni e/o usi impropri.

Questo documento non costituisce e non sostituisce il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto o l’eventuale foglietto illustrativo, né costituisce fonte di legittimazione in merito agli impieghi terapeutici del farmaco.

 

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